七元含氮杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，其由于独特的生理活性而引起人们的广泛关注。然而，七元环含氮杂环的合成方法相对于五元环和六元环更少，合成难度更大，这为化学家们带来机遇的同时也提出了挑战。Donor-Acceptor环丙烷（DACs）作为重要的三碳合成子被广泛运用于五元以及六元杂环的合成，然而很少被运用于七元环的合成中。到目前为止，已报道的合成工作主要有：1）在Lewis酸或钯催化下，以邻氨基苯甲醛或苯并异噁唑作为1,4-亲偶极子，与 DACs发生（4+3）环加成反应构建苯并氮杂卓骨架（Scheme 1a）；2）2015年，唐勇课题组报道了路易斯酸催化条件下DACs与二烯醇硅醚的（4+3）环加成反应构建七元碳环骨架。尽管取得了这些进展，基于DACs的不对称环加成构建七元含氮杂环仍难以实现。
Scheme 1. (4+3)
Annulations
reaction
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，瑞士洛桑联邦理工学院Stefano Nicolai博士和Jérôme Waser教授合作报道了Lewis酸催化条件下，Donor-Acceptor环丙烷与2-氮杂-1,3-双烯的（4+3）环加成反应，实现了一系列七元含氮杂环的高效构建（Scheme 1）。Yb(OTf)3作为Lewis酸可以高效催化反应的进行，而当使用Cu(OTf)2和(S)-CyTox L5配体时可以实现该反应的不对称转化。得到的环加成产物可以进行丰富的衍生化反应，进一步展现了该合成策略的实用性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202209006）。
Table 1. Optimization of the (4+3) annulation
with azadiene 2a
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以苯基取代的氮杂双烯4a和环丙烷2a为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。当R基团为苄基时，在Yb(OTf)3催化条件下能以80%的产率，95:5的d.r.值得到目标产物5a（entry 1），而当R基团为甲基、异丙基或新戊基时，由于底物稳定性的原因，反应效率降低（entry 2-4）。当使用其它Lewis酸催化剂，如Dy(OTf)3、MgI2、Cu(OTf)2，均未取得更好的反应效果（entry
5-7）。值得注意的是，当使用Cu(OTf)2为催化剂并加入消旋的Box配体L1时，反应的非对映选择性降低，说明配体的加入能够控制反应的立体选择性（entry 8）。另外，作者发现3Å分子筛的加入可以进一步提高反应的产率（entry 9），并且该反应能够放大至克级规模（entry 12）。作者最终确定反应的最优条件为：在Yb(OTf)3催化条件下，DCM为溶剂，3Å分子筛为添加剂，室温反应，能以90%的产率、94:6的d.r.值得到己内酰胺产物。
Scheme 2. Scope of the reaction
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优反应条件下，作者对底物的兼容性进行了考察（Scheme 2）。首先，芳环上富电子取代基的环丙烷能够以 82-92%产率得到目标产物（5a.b-c），伴随着芳环富电性的减弱，反应效率降低（5a.d-f）。杂环结构如：吲哚、苯并噻吩、吡唑，能以中等的产率得到的目标产物（5a.g-i）。乙烯基取代的环丙烷同样能够兼容反应的进行（5a.j-k）。同时，作者对不同的氮杂双烯体进行了考察，芳环上含有不同供吸电子基的氮杂双烯均能以中等到良好的产率得到目标产物（5b-g.a）。另外，邻苯二甲酰亚胺酰胺（5b-g.l）以及胸腺嘧啶（5a.m）取代基底物在标准反应条件下也能得到相应的目标产物。
Table 2. Enantioselective version of the (4+3)
annulation
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
考虑到使用Cu(OTf)2为催化剂以及消旋的Box为配体时，对反应的立体选择性产生了影响，作者尝试使用手性的Box配体，从而控制反应的对映选择性（Table 2）。值得注意的是，双噁唑啉环上环己基的引入可以将反应的e.r.值提高到88:12（entry 2），而增大双噁唑啉连接基的空间位阻可以进一步提高反应的立体选择性（entry 3-4）。继续对溶剂进行细致筛选后得到的最优反应条件为：在Cu(OTf)2为催化剂，(S)-CyTox L5为手性配体，Tol/DCM=6:4为溶剂，3Å MS为添加剂条件下，能以75%的产率，93:7的d.r.值以及97:3的e.r.值得到手性己内酰胺产物。同样，作者对反应底物的兼容性也进行了考察，底物中不同的供吸电子基，如：-OMe、-CF3、-F、-Cl、-Br、乙烯基等均可以兼容反应的进行，并以中等到优秀的立体选择性得到目标产物。
Scheme 3. Modification of products 5
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
己内酰胺产物可以进行丰富的衍生化反应（Scheme 3）。己内酰胺在Pd/C，H2条件下发生苄基的脱除，随后在Cu2O条件下脱羧得到产物6。产物6在光照条件下可以进一步发生脱羧炔基化反应得到产物7；同时，在Barton脱羧条件下可以得到己内酰胺8，8在铝锂氢条件下可以进一步被还原得到氮杂环庚烷10。另外，己内酰胺在NaH条件下能够发生开环反应得到苄胺产物9。而在乙二胺条件下，5a.I可以发生马来酰亚胺的脱除/环化反应得到双环内酰胺产物11。
总结：瑞士洛桑联邦理工学院Stefano Nicolai博士和Jérôme Waser教授实现了路易斯酸催化条件下DACs与2-氮杂-1,3-双烯的（4+3）环加成反应。同时，手性配体的加入可以实现该反应的不对称转化，从而为七元含氮杂环的高效构建提供了新的途径。
(4+3) Annulation of Donor-Acceptor
Cyclopropanes and Azadienes:
Highly Stereoselective Synthesis of Azepanones
Stefano Nicolai*, Jérôme Waser*Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202209006)
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